C'est tout ce qui reste de la 12e des 21 missions californiennes, fondée en 1791. Le seul bâtiment d'origine date de 1824 : il servait à héberger les Indiens convertis et abrite désormais des expositions sur le mode de vie des divers habitants de la mission. Malgré son importance initiale, la mission de Santa Cruz tomba peu à peu en désuétude en raison de nombreux incendies, inondations, séismes... Un peu plus loin, la petite église en adobe n'est qu'une réplique construite en 1931.